De la Insulina a la secuencia del ADN: la trayectoria de Frederick Sanger (artículo)

    Se le atribuye a Areteo de Capadocia –médico del que se sabe muy poco, solo que vivió en Alejandría en el sigo II DC y se consideraba discípulo de Hipócrates- la invención de la palabra diabetes (“un caminante a través”). La definía como una enfermedad “afortunadamente bastante rara” que consistía en “una licuefacción de la carne y los huesos en la orina”. Continúa diciendo que “los riñones y la vejiga no cesan de emitir orina… parece que los conductos estuvieran abiertos de par en par (…) Sea cuál sea la cantidad de líquido que beba el paciente nunca está satisfecho… No puede dejar de beber ni de orinar pues los líquidos no permanecen en el cuerpo, sino que usan el cuerpo como un canal a través del cuál desembocan -de ahí el nombre de la patología-. La vida dura aún algún tiempo, pero no es nunca muy larga” (1).

   Al médico inglés Thomas Willis (1621-1675) se le atribuye el descubrimiento de la presencia de azúcar en la orina de las personas con diabetes, lo que ayudó a conocer más sobre la enfermedad. En los Estados Alemanes del siglo XIX se hicieron grandes descubrimientos acerca de las enfermedades metabólicas: Carl Winderlich (1815-1877) estudió la diabetes junto con la presencia de proteínas en la orina, Adolf Kussmaul (1822-1902) describió el coma diabético, y Bernard Naunyn (1839-1925) escribió una monografía titulada Der Diabetes Mellitus (1898) y advirtió sobre la formación de ácido en el coma diabético (1906) (2).

   Pero, aunque se hicieron avances en el conocimiento de la diabetes, el tratamiento tendría que esperar hasta el siglo XX, cuando Frederick Bating (1881-1941) comenzó a estudiar la diabetes en 1919 y descubrió la insulina en 1921 trabajando en el Laboratorio de John James Richard McLeod (1876-1935) en la University of Toronto, y con la colaboración del estudiante de Medicina Charles Best (1899-1978).

   La Insulina es una hormona producida por los islotes de Langerhans del Páncreas que permite que el cuerpo utilice la glucosa (azúcar presente en muchos carbohidratos) para la obtención de energía. Luego de la ingesta de alimentos, los carbohidratos son descompuestos en el tracto digestivo formando glucosa, que entra en el torrente sanguíneo a través de los revestimientos del intestino delgado. La insulina ayuda a que la glucosa sea absorbida por las células y utilizada en el proceso metabólico para la producción de energía. Cuando hay exceso de glucosa en la sangre, la misma hormona la transporta hasta el hígado, músculo y tejido adiposo, donde quedará como reserva energética para cuando bajen los niveles de azúcar en sangre. Podemos resumir las funciones de la Insulina en dos tipos: 1) regular y controlar los niveles de glucosa en sangre; y 2) almacenar glucosa como reserva energética en caso de que se consuma por debajo de los niveles normales (3).

   Aunque los avances de los científicos de los siglos anteriores fueron muy importantes y sentaron las bases de las posteriores investigaciones, sería otro investigador británico el que contribuiría a los tratamientos actuales basados en la insulina: Frederick Sanger (4). 

   Nacido en Rendcombe (Gloucestershire) el 13 de agosto de 1918, era hijo del médico Frederick Sanger y de Cicely Crewsdon –proveniente de una familia de empresarios algodoneros-. Su familia pertenecía a la Sociedad de los Hermanos Cuáqueros, una iglesia cristiana caracterizada por el pacifismo y la austeridad. Sin embargo, estudió en la Bryanston School y en el elitista Saint John College de la University of Cambridge, ya que la familia deseaba que siguiera la carrera médica de su padre. Pero él estaba interesado en la química, la física y la bioquímica. Su padre murió a poco de empezar sus estudios universitarios. Obtuvo su Licenciatura en 1939 e ingresó a trabajar en el Departamento de Investigaciones, donde permaneció hasta doctorarse en Bioquímica en 1943. En 1940 había contraído matrimonio con Joan Howe, con quién tendría tres hijos.

   Durante la Segunda Guerra Mundial (1939-1945) se declaró “objetor de consciencia” –ya que era cuáquero-, por lo que no fue enviado al frente sino destinado a un Hospital cerca de Bristol.

   Entre 1943 a 1951, Sanger y sus colaboradores trabajaron bajo la supervisión de Albert Neuberger (1908-1996) en el estudio del metabolismo de la lysina y la presencia de nitrógeno en las papas.

   Por entonces, se jubiló el prestigioso fundador del Instituto de Bioquímica “Sir William Dunn” de la University of Cambridge, el ganador del Premio Nobel de Medicina en 1929 Frederick Gowland Hopkins (1861-1947) (5), siendo reemplazado por Albert Charles Chibnall (1894-1988), interesado en el estudio de las estructuras proteicas. Sanger fue convocado para estudiar la insulina, una hormona con estructura polipeptídica. En 1949 demostró que, al igual que las proteínas, la insulina está formada por largas cadenas de aminoácidos, aunque todavía faltaba establecer la secuencia completa.

   En 1951 el Medical Research Council Laboratory decidió financiar la investigación de Sanger. Con esta ayuda inventó un método que, mas tarde, sería replicado por laboratorios de todo el mundo. Consistía en emplear 1-fluioro-2,3-dinitrobenceno (hidrólisis ácida) y enzimas proteolíticas (digestión enzimática), para observar como se rompían las cadenas de aminoácidos cuando eran atacadas. Este método también servía para descomponer otras moléculas orgánicas. En 1955 logró descomponer la estructura de la molécula de Insulina, lo que le permitió esclarecer la secuencia completa de sus cadenas de aminoácidos y replicarla para utilizarla en tratamientos terapéuticos.

   La composición de la insulina –desde el descubrimiento canadiense de 1921- era un misterio, por lo que esta investigación fue revolucionaria para la época. Hoy sabemos que la Insulina se compone de dos cadenas de aminoácidos: la A con 21 y la B con 30, unidos por enlaces de disulfuro (6).

   En 1958 Frederick Sanger fue galardonado con el Premio Nobel de Química “por su trabajo sobre la estructura de las proteínas, sobre todo de la insulina” (7), según consta en el acta de la Academia Sueca y de la Fundación Alfred Nobel.

   Con este descubrimiento Sanger ya entraba en la historia de las ciencias y en la lista de personas que beneficiaron a la humanidad con sus inventos y descubrimientos. Pero esta mente inquieta no se quedaría así y continuaría con sus investigaciones.

   Mientras Sanger realizaba investigaciones en torno a la composición de la Insulina, en el Laboratorio Cavendish de la misma Universidad, los científicos John Crick (1916-2004) y James Watson (nacido en 1928) descubrían la composición de la cadena de doble hélice de la molécula de ADN, lo que les valdría el Premio Nobel de Medicina en 1962. Ambas investigaciones estaban relacionadas ya se orientaban al estudio de la forma y composición de moléculas orgánicas, y el Cavendish también se había orientado a la investigación de las proteínas.

   En 1962 el Medical Research Council creó el Laboratorio de Biología Molecular en la University of Cambridge, del que formaban parte el químico Max Perutz (1914-2002), el bioquímico John Kendrew (1917-1997) y el físico Francis Crick –estos dos últimos ganadores del Nobel-. Sanger fue invitado a unirse al grupo y trabajo inicialmente con moléculas de ARN, la encargada de sintetizar proteínas a partir del ADN. A finales de la década de 1960 comenzó a trabajar en la secuenciación de ADN. En 1975 y 1977 inventó dos técnicas novedosas –los Métodos Sanger- que permitían secuencias de hasta 300 nucleótidos de ADN y ARN de manera manual sin intervención de dispositivos automatizados, lo que facilitaba entonces el trabajo dado los costos y dificultades de uso de los mismos para la época. Con estas técnicas pudo secuenciar el genoma del bacteriófago Phi-X174, la primera base de genoma totalmente secuenciada. Su método consistía en replicar el ADN obteniendo dos o más clones de un original.

   Por este trabajo obtuvo nuevamente el Premio Nobel de Química en 1980, esta vez con los estadounidenses Paul Berg (nacido en 1926) y Walter Gilbert (nacido en 1932). En este caso la justificación del galardón fue: “por sus contribuciones concernientes a la determinación de la secuencia de los ácidos nucleicos” (8).

   Aunque no fue la única persona en ganar dos veces un Nobel (hay que considerar a Marie Sklodowska de Curie, Linus Pauling y John Bardeen), el fue el primero en obtenerlo dos veces en la misma categoría.

   Pero fiel a su estilo, no se retiró tras este segundo Nobel y se dedicó a secuenciar ADN de diferentes virus, hasta su jubilación en 1983. En la década de 1990 formó parte –por afuera de la Universidad- de los debates en torno a la secuenciación del genoma humano. Frente a las polémicas que generó el Proyecto Genoma Humano –que concluyó entre 2000 y 2003 luego de secuenciar la totalidad de nuestro ADN- respondió que: “de las tres principales actividades involucradas en la investigación científica, pensar, hablar y hacer”, él prefería la última (9).

   Entre otras condecoraciones que recibió por su tarea científica y humanitaria encontramos: miembro de la Royal Society (1954), Comendador de la Orden del Imperio Británico (1963), Medalla de la Royal Society (1969), Medalla Copley (1977), el título de Caballero de Honor (1981) y Miembro de la Orden del Mérito Británico (1986). Declinó ser nombrado Caballero del Imperio, argumentando que no quería ser llamado “Sir”. En 1993 The Wellcome Trust y la British Medical Research Council resolvieron llamar The Wellcome Trust Sanger Institute a un centro de investigación del genoma en el que se secuenció un tercio de los genes que componen nuestro mapa genético.

   Falleció en Cambridge, ciudad en la que trabajó toda su vida, el 19 de noviembre de 2013, a los 95 años de edad (10). Los últimos años de su vida los había dedicado a su otra pasión además de la ciencia: la Jardinería.

   Frederick Sanger fue una de las figuras científicas más destacadas del siglo XX y uno de los bioquímicos más importante de todos los tiempos. Sus investigaciones ayudaron a millones de personas que padecen diabetes, enfermedades metabólicas y condiciones auto-inmunes. Sentaron además las bases para posteriores investigaciones, como las del argentino Cesar Milstein (1927-2002), quién ganó el Premio Nobel de Medicina en 1984 por la producción de anticuerpos monoclonales. Por su perfil bajo y alejado de las grandes polémicas no llegó a ser tan famoso para el público general –e incluso para personas ligadas a la ciencia- como otras figuras de su época. Este artículo sirve entonces como un pequeño recordatorio a su vida y trayectoria.

Bibliografía:

(1) Guthrie, Douglas; Historia de la Medicina, Barcelona-Buenos Aires, Salvat Ediciones, 1947, pp. 87-89.

(2) Guthrie, Douglas; Historia de la Medicina…, op. cit., pp. 246, 364-365 y 445.

(3) Curtis, Helena y Barnes, N. Sue; Biología, sexta edición, Buenos Aires, Panamericana, 2000; y Morán, Alberto y Otero, Yolanda; “La Insulina”, DCiencia: ciencia para todos, https://www.dciencia.es/la-insulina/, 17 de abril de 2017.

(4) Biografías de Sanger se pueden consultar en: Fernández, Tomás y Tamaro, Elena; “Biografia de Frederick Sanger”, Biografías y Vidas. La enciclopedia biográfica en línea, http://www.biografiasyvidas.com/biografia/s/sanger.htm, 2004; Enciclopeadia Britannica, www.britannica.com, artículo: “Sanger, Frederick. British Biochemist”; La Historia.net, https://lahistoria.net/biografia/frederick-sanger; Biografías.es, https://www.biografias.es/famosos/frederick-sanger.html; o Biologo, https://biologo.com.br/bio/frederick-sanger/.

(5) La biografía de Sir Frederick Gowland Hopkins se puede leer en el sitio oficial de los Premio Nobel: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1929/hopkins/biographical/.

(6) Sobre este tema se puede consultar el paper: Gonzalez-Mujica, Freddy; “Insulina. Estructura, síntesis, secreción, depuración y degradación (revisión)”, Vitae. Academia Biomédica Digital, Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela, N° 71, julio-septiembre 2017.

(7) Sitio web oficial de los Premio Nobel: https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1958/sanger/facts/.

(8) Sitio web oficial de los Premio Nobel: https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1980/summary/.

(9) García-Sancho, Miguel; “Frederick Sanger: el hombre que convirtió los genes en secuencia”, SEBBM, https://web2020.sebbm.es/web/es/web/es/divulgacion/rincon-profesor-ciencias/articulos-divulgacion-cientifica/340-frederick-sanger-el-hombre-que-convirtio-los-genes-en-secuencias, marzo de 2014.

(10) Sanpedro, Javier; “Frederick Sanger, dos veces Nobel de Química”, El País, https://elpais.com/sociedad/2013/11/20/actualidad/1384982271_318388.html, 20 de noviembre de 2013.